【First-in-class药设系列】2019年获FDA批准新药特点分析

2019年新药研发市场热点不断，多款新机制新特点的药物上市，传统化学小分子药物依然主流。美国FDA的药物评估与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）在2019年共批准了48种新药，其中包括诊断试剂、靶向药物，新靶点的抗生素等。虽然与2018年的59种相比有所下降，但依然是过去25年来批准排名前三多的一年。

1993-2019年FDA批准的新分子实体（NMEs）和生物制剂许可证申请（BLAs）

序号	商品名	通用名	靶点	审批类型	研发企业	适应症
1	Jeuveau	PrabotulinumtoxinA	乙酰胆碱释放抑制剂和神经肌肉阻滞剂	S	Evolus	皱眉纹
2	Cablivi	Caplacizumab	vWF纳米抗体药	P,O	赛诺菲	紫癜
3	Egaten	Triclabendazole	驱虫剂	P,O	诺华	片吸虫病
4	Zulresso	Brexanolone	GABAA受体正向调节剂	P,B	Sage  Therapeutics	产后抑郁症
5	Sunosi	Solriamfetol	多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂	S,O	Jazz	过度嗜睡
6	Mayzent	Siponimod	S1P受体调节剂	S	诺华	多发性硬化症
7	Evenity	Romosozumab	硬骨素抑制剂	S	安进	骨质疏松
8	Balversa	Erdafitinib	FGFR抑制剂	P,B,A	杨森	膀胱癌
9	Skyrizi	Risankizumab	IL-23拮抗剂	S	艾伯维	银屑病
10	Vyndaqel	Tafamidis	TTR稳定剂	P,O,B	辉瑞	心肌病
11	Piqray	Alpelisib	PI3K抑制剂	P	诺华	乳腺癌
12	Polivy	Polatuzumab  vedotin	CD79b抗体偶联药物	P,O,B,A	罗氏	淋巴瘤
13	Vyleesi	Bremelanotide	黑素皮质素受体激动剂	S	Amag	女性性欲减退
14	Xpovio	Selinexor	XPO1抑制剂	P,O,A	Karyopharm Therapeutics	多发性骨髓瘤
15	Recarbrio	Cilastatin;  imipenem; relebactam	肾脱氢肽酶抑制剂，青霉烯抗菌药，β内酰胺酶抑制剂	P	默沙东	尿路感染
16	Accrufer	Ferric  maltol	铁替代产品	S	Shield  Therapeutics	缺铁性贫血
17	Nubeqa	Darolutamide	雄激素受体抑制剂	P	拜耳	前列腺癌
18	Turalio	Pexidartinib	CSF1R,KIT和FLT3抑制剂	P,O,B	第一三共	腱鞘骨巨细胞瘤
19	Wakix	Pitolisant	H3受体拮抗剂	P,O	Harmony	日间嗜睡
20	Pretomanid	Pretomanid	抗结核分支杆菌	P,O	Pfizer/Mylan	结核
21	Rozlytrek	Entrectinib	TRKA,TRKB,TRKC,ROS1和ALK抑制剂	P,O,B,A	罗氏	实体瘤与非小细胞肺癌
22	Rinvoq	Upadacitinib	JAK抑制剂	S	艾伯维	类风湿关节炎
23	Inrebic	Fedratinib	JAK2和FLT3抑制剂	P,O	新基	骨髓纤维化
24	Xenleta	Lefamulin	侧耳素类抗生素	P	Nabriva	获得性细菌肺炎
25	Gallium  dotatoc Ga-68	Gallium  dotatoc Ga-68	放射诊断	S,O	UIHC  PET Imaging Center	内分泌肿瘤
26	Nourianz	Istradefylline	腺苷受体拮抗剂	S	协和麒麟	帕金森
27	Ibsrela	Tenapanor	NHE3抑制剂	S	Ardelyx	肠易激综合征
28	Aklief	Trifarotene	维甲酸受体激动剂	S	高德美	痤疮
29	Beovu	Brolucizumab	VEGF抑制剂	S	诺华	黄斑变性
30	Scenesse	Afamelanotide	MC1R激动剂	P,O	Clinuvel	卟啉病
31	Fluorodopa  F18	Fluorodopa  F18	放射诊断	S	Feinstein	诊断帕金森
32	Reyvow	Lasmiditan	5HT1F受体激动剂	S	礼来	偏头痛
33	Trikafta	Tezacaftor,  elexacaftor, ivacaftor	两个CFTR校正因子和一个CFTR增强因子	P,O,B	Vertex	囊性纤维化
34	ExEm  Foam	Air  polymer- type A	造影剂	S	Giskit	评估输卵管功能
35	Reblozyl	Luspatercept	红细胞成熟剂	P,O	新基	地中海贫血
36	Fetroja	Cefiderocol	头孢类抗生素	P	盐野义	尿路感染
37	Brukinsa	Zanubrutinib	BTK抑制剂	P,O,B,A	百济神州	套细胞淋巴瘤
38	Adakveo	Crizanlizumab	P选择素阻滞剂	P,O,B	诺华	细菌性肺炎
39	Givlaari	Givosiran	ALAS1导向的siRNA	P,O,B	Alnylam	卟啉病
40	Xcopri	Cenobamate	未知	S	SK  Life Science	癫痫
41	Oxbryta	Voxelotor	血红蛋白S聚合抑制剂	P,O,B,A	Global  Blood Therapeutics	镰状细胞贫血症
42	Vyondys 53	Golodirsen	外显子53跳跃	P,O,A	Sarepta	杜氏肌营养不良
43	Padcev	Enfortumab  vedotin	连接蛋白-4抗体偶联药物	P,B,A	Astellas	尿路上皮癌
44	Tissueblue	Brilliant  Blue G	染色剂	P,O	Dutch  Ophthalmic Research	眼科手术
45	Dayvigo	Lemborexant	食欲素受体拮抗剂	S	卫材	失眠
46	Enhertu	Trastuzumab  deruxtecan	HER2抗体偶联药物	P,B,A	Daiichi  Sankyo/ AstraZeneca	转移性乳腺癌
47	Caplyta	Lumateperone	血清素5-HT2A受体拮抗剂	S	Intra-  Cellular Therapies	精神分裂
48	Ubrelvy	Ubrogepant	CGRP受体拮抗剂	S	艾尔建	偏头痛

P：优先评审；O：孤儿药；A：加速批准；B：突破性药物

序号	商品名	靶点	研发企业	适应症
49	Jynneos	改良的安卡拉痘苗	Bavarian  Nordic	预防天花和猴痘
50	Zolgensma	利用腺相关病毒9型载体（AAV9）递送运动神经元存活基因（SMN）	诺华	脊髓型肌萎缩
51	Dengvaxia	登革热四价疫苗	赛诺菲	预防登革热
52	Esperoct	长效化的先天性凝血VIII	诺和诺德	A型血友病
53	Ervebo	减毒活疫苗	默沙东	预防埃博拉

2019年FDA的生物制品评估与研究中心（CDER）批准的BLAs

CDER近年来应用多种特殊资格认定方法加快新药研发和审批。这些方法包括：快速通道（FastTrack）、优先审评（Priority Review）、突破性疗法（Breakthrough）、加速批准（Accelerated Approval）和孤儿药（Orghan）。2019年CDER授予审批药物特殊资格认定的数量与往年基本保持一致，共批准了28种（58%）优先审评的药物，21种（44%）孤儿药，13种（27%）突破性药物和9种（19%）加速批准药物。

CDER批准的特殊资格认定药物趋势

从疾病来看，肿瘤仍然是新药产出的最大领域，占到了批准数量的23%（11种）。神经类药物表现突出，获得了9项（19%）批准。非肿瘤的血液病同样有很大进步，有6种（13%）药物通过审批。传染病药物的批准数量则出现下降，只获得了5项（10%）批准，代谢和内分泌药物更是颗粒无收。

CDER批准新药的疾病领域

虽然今年药物批准的数量相较于往年下降，但药物的形式有了一些让人眼前一亮的发展。比如今年首次批准了1种纳米抗体药物和3种抗体偶联药物。首个创新治疗模式的药物从研发到上市要打通监管的层层“关卡”，能在这种严格要求下进入市场，至少证明了这种新颖的治疗概念的可行性。

2019年CDER所批准新药的形式

2019年获批药物的市场前景也足够让资本市场乐观，这些药物中有5种产品被预测每年的销售额在30亿美元以上。其中最引人注目是Vertex制药公司用于治疗囊性纤维化的Trikafta。Trikafta由ivacaftor，tezacaftor和elexaftor三种药物组成，可以减轻编码CFTR基因的致病突变的影响。FDA于2012年首次批准ivacaftor，2018年批准tezacaftor，但elexaftor之前从未获得批准。Trikafta的获批基本预示着Vertex公司对囊性纤维化这一市场的完全占领。分析师预测，到2025年底，这一复合药物的全球年平均销售额将达到45亿美元。而且该公司已经开始利用其在囊性纤维化市场的收益优势，正努力将药物拓展到其他适应症。有趣的是，Vertex在2016年才首次开发出elexaftor，仅仅比Trikafta的上市早了3.5年。

序号	商品名	研发企业	适应症	预期每年销售额（截止到2025年底）
33	Trikafta	Vertex	囊性纤维化	45亿美元
9	Skyrizi	艾伯维	银屑病	41亿美元
	Oral  semaglutide	诺和诺德	2型糖尿病	38亿美元
22	Rinvoq	艾伯维	类风湿关节炎	36亿美元
50	Zolgensma	诺华	脊髓型肌萎缩	29亿美元
10	Vyndaqel	辉瑞	心肌病	17亿美元
29	Beovu	诺华	黄斑变性	16亿美元
41	Oxbryta	Global  Blood Therapeutics	镰状细胞贫血症	15亿美元
	Esketamine	Johnson  & Johnson	抑郁症	15亿美元
12	Polivy	罗氏	淋巴瘤	12亿美元

2019年FDA批准药物中具有巨大市场潜力的部分药物（包括新剂型）

2019年FDA审核的候选药中有一些收到了完整答复函（CRL），虽然这些药物的现有形式在2019年的申请中失败，但也许经过适当的资料补充后有希望重新出现在2020年FDA的审评队列中。

序号	通用名	研发企业	靶点	适应症	状态
1	Sacituzumab  govitecan	Immunomedics	TROP2抗体偶联物	乳腺癌	已重新提交
2	ALKS  5461	Alkermes	阿片受体kappa亚型拮抗剂联合mu亚型拮抗剂	抑郁症	暂停
3	Iclaprim  (IV)	Motif  Bio	细菌二氢叶酸抑制剂	急性细菌性皮肤感染	需要III期临床数据
4	Sotagliflozin	Lexicon  Pharmaceuticals	SGLT1/2双抑制剂	1型糖尿病	预计会有上诉
5	Quizartinib	第一三共	FLT3,PDGFR和KIT抑制剂	急性骨髓性白血病	未披露
6	RVT-802	Enzyvant  Therapeutics	酶替代疗法	先天性无胸腺症	未披露
7	Cabotegravir  and rilpivirine	ViiV  Healthcare	非核苷逆转录酶抑制剂联合整合酶链转移抑制剂	HIV	未披露

2019年收到FDA完整答复函（CRL）的部分药物

2020年对于医药行业也预期是个批准大年，已经有多个新颖的，有前途的候选药物处于FDA的审评中。AImmune Treateutics的Palforzia和DBV Technologies的Viaskin Peanut均为治疗花生过敏的花生蛋白疗法。葛兰素史克的抗体偶联物BelantamabMafodotin和百时美施贵宝的CAR-T疗法IdecabtageneVicleucel同为B细胞成熟抗原（BCMA）靶向疗法的竞争者，则可能均在2020年获得批准。Intercept制药公司的Ocaliva有希望成为首个上市的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗药物。而Biogen的β淀粉样蛋白单抗Aducanumab更是被市场所瞩目，如果Aducanumab最终获批，不但有望造福上千万阿尔茨海默病患者，还可能为曾经被“宣判死刑”的“淀粉样蛋白假说”带来新生。

序号	通用名	研发企业	靶点	适应症	预期FDA决定时间
1	Palforzia	Aimmune  Therapeutics	花生蛋白	花生过敏	2020.1
2	Avapritinib	Blueprint  Medicines	PDGFRα-D816V抑制剂	胃肠道间质瘤	2020.2
3	Risdiplam	罗氏	运动神经元存活基因2（SMN2）剪接修饰剂	脊髓型肌萎缩症	2020.5
4	Ozanimod	新基	S1P受体调节剂	多发性硬化症	2020.3
5	Selumetinib	阿斯利康/默沙东	MEK抑制剂	神经纤维瘤	2020第二季度
6	Satralizumab	罗氏	IL-6受体抗体	视神经脊髓炎谱系障碍	2020第二季度
7	Sacituzumab  govitecan	Immunomedics	TROP2抗体偶联物	乳腺癌	2020.6（第二次审查）
8	Ocaliva	Intercept	FXR激动剂	非酒精性脂肪性肝炎	2020.6
9	Viaskin  Peanut	DBV  Technologies	花生蛋白	花生过敏	2020.8
10	Belantamab  mafodotin	葛兰素史克	BCMA抗体偶联物	多发性骨髓瘤	2020.8
11	Lisocabtagene  maraleucel	新基	抗CD19的CAR-T细胞疗法	B细胞淋巴瘤	2020.8
12	Valoctocogene  roxaparvovec	BioMarin	利用腺相关病毒5型载体（AAV5）递送凝血因子VIII	A型血友病	2020.8
13	Evinacumab	Regeneron	ANGPTL3抗体	纯合子家族性高胆固醇血症
14	Idecabtagene  vicleucel	百时美施贵宝	抗BCMA的CAR-T细胞疗法	多发性骨髓瘤
15	Lumasiran	Alnylam	HAO1基因的RNAi疗法	高草酸尿症
16	Aducanumab	Biogen	Β样淀粉样蛋白抗体	阿尔兹海默症

2020年有希望获得批准的部分候选药物

综上所述，2019年上市药物的关键词在于“新”：

• 例如第一款基于AAV载体全身性递送转基因的基因疗法——诺华的Zolgensma，它的上市标志着基于AAV载体的基因疗法技术在安全性、耐受性和特异性上又做出了新的突破。

• 首次使用基于GalNAc修饰的RNAi疗法制造技术——Givosiran公司的Givlaari。RNAi疗法治疗多种疾病的潜力早就为医药行业所认可，但是如何保持RNAi在递送过程中的稳定性一直是业界面对的挑战。之前Alynlam公司的Onpatttro使用脂质纳米颗粒（LNP）递送RNAi存在着较大的毒副作用，而Givosiran公司这项技术则可以显著提高RNAi疗法的稳定性并降低对肝脏的毒副作用。

• 首个获得FDA批准的中国原研抗癌药——百济神州的Brukinsa，这一突破不但体现了中国医药公司在创新药研发能力方面的进步，也是中国监管机构不断改革改革，与国际标准接轨的成果。

• 唯一获得FDA批准用于治疗片形吸虫病的药物——诺华的Egaten。自2005年以来，诺华一直向WHO捐赠Egaten，已经帮助治疗了30多个国家中的200万片形吸虫病患者。FDA今年的批准使人类在消灭这一疾病的方向又前进了一大步。

• 全球首个也是唯一一个专门被批准治疗产后抑郁症（PPD）的药物——Sage Therapeutics公司的Zulresso。PPD是孕产妇产后自杀的首要原因，也是分娩最常见的医学并发症。在Zulresso之前，尚无获批专门治疗PPD的药物。Zulresso的上市将造福PDD孕产妇群体并解决这一领域显著存在的医疗需求。

• 全球首款获批上市的anti-sclerostin单克隆抗体药物——安进的Evenity。这是美国市场首个也是唯一一个具有双重作用的骨质疏松症新药：既能增加骨形成，又能减少骨吸收，降低骨折风险。

• 首款针对转移性膀胱癌的靶向疗法——杨森的Balversa。当今时代的癌症治疗越来越重视个性化治疗和精准医学，将癌症治疗针对患者的特定基因突变或生物标志物的能力正在成为标准，并且在新的疾病类型中取得了进展。Balversa是第一个针对转移性膀胱癌患者的易感FGFR基因改变的个性化治疗方式。

• 第一款由非盈利组织开发并且上市的肺结核新药——TB Alliance的pretomanid。这是近40年来FDA批准的第三款抗肺结核新药，也是第一个由非营利组织开发和注册的药物。Pretomanid曾获优先审评、合格传染病产品和孤儿药资格。

• 近十年来美国FDA批准的首个骨髓纤维化新药——新基的Inrebic。在这之前，生物制药公司Incyte的JAK抑制剂ruxolitinib／Jakafi是全球唯一一种被批准用于治疗骨髓纤维化的药物，而Jakafi被FDA批准上市于2011年。

• 近二十年来FDA批准的第一款具有新作用机制的静脉注射和口服抗生素——NabrivaTherapeutics公司的Xenleta。Xenleta的活性药物成分为lefamulin，这是一种首创的、系统给药的、半合成截短侧耳素（pleuromutilin）抗生素，可抑制细菌蛋白质的合成，其结合具有高度的亲和力和高度的特异性，并且发生在不同于其他抗生素类的分子位置。

• 二十年来FDA批准的首款急性偏头痛治疗药物——礼来的Reyvow。Reyvow具有独特的作用机制，是FDA批准的首个5-羟色胺（5-HT）1F受体激动剂类偏头痛急性治疗药物。不同于CGRP受体拮抗剂药物（Aimovig、Ajovy、Emgality），Reyvow不能用于偏头痛预防，而是用于偏头痛发作后的症状缓解。

• 首个获批治疗尿路上皮癌（UC）的ADC药物，也是首个获批用于先前接受过含铂化疗和一种PD-1或PD-L1抑制剂的局部晚期或转移性UC患者的药物——ASTELLAS公司的Padcev。这是一种首创的（first-in-class）ADC药物，靶向在膀胱癌中高度表达的一种细胞表面蛋白。该药由靶向连接蛋白-4（Nectin-4）的人IgG1单克隆抗体enfortumab与细胞毒制剂MMAE（monomethyl auristatin E，单甲基奥瑞他汀E，一种微管破坏剂）偶联而成。

• FDA批准的第一款治疗野生型或遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性引起的心肌病（AATR-CM）的药物——辉瑞的Vyndaqel。ATTR-CM是一种罕见的、危及生命的疾病，其特征是心脏内异常堆积称为淀粉样蛋白的错折叠蛋白，表现为限制性心肌病和进行性心力衰竭。此前，没有治疗ATTR-CM的批准药物，唯一可用的选择包括症状处理，以及在极少数情况下进行心脏移植。

• 首个也是唯一一个被FDA 批准用于治疗偏头痛发作的口服降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂——艾尔建的Ubrelvy。现有很多偏头痛治疗药物都会出现血管收缩的问题，而Ubrelvy通过阻断CGRP与其受体的结合，以一种新的方式发挥作用，并不会引起血管收缩。

• 首个也是唯一一个获FDA批准治疗症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）的药物——第一三共的Turalio。之前对TGCT的标准治疗方法是手术切除治疗方法。然而，对于复发，难治或弥漫性TGCT患者来说，肿瘤可能缠绕在骨骼、肌腱、韧带周围，手术不但难于清除肿瘤，而且可能导致严重关节损伤和功能丧失。对于有些患者来说，他们可能会考虑截肢来缓解病痛。这款药物的上市将大大减轻此类患者的痛苦。

参考文献

Mullard, &Asher. (2013). 2012 fda drug approvals. Nature Reviews Drug Discovery, 12(2),87-90.

MullardA.(2020) 2019 FDA drug approvals. Nature Reviews Drug Discovery, 19(2):79-84